Bakteriyofajlar antibiyotiklere alternatif olabilir mi?

Dünya Sağlık Örgütü’ne (DSÖ) göre her yıl kontamine gıda tüketimine bağlı olarak yaklaşık 600 milyon insan hastalanmakta ve 420 bin insan hayatını kaybetmektedir. Bu süreçte antibiyotikler halen başarılı bir müdahale aracı olarak kullanılmaya devam etmektedir.  Ancak bakterilerin hızla antibiyotiklere direnç geliştirmesi ve çoklu antibiyotik dirence sahip mikroorganizma sayısının her geçen gün artması antibiyotiklere alternatif ve tamamlayıcı tedavilerin geliştirilmesine olan ihtiyacı arttırmaktadır.

İnsan ve hayvanlardaki enfeksiyöz hastalıkların tedavisi ile hayvan yetiştiriciliğinde profilaktik ve gelişmeyi arttırıcı amaçlı kullanılan geniş spektrumlu antibiyotiklerin akılcı olmayan kullanımları antibiyotik dirençliliğin gelişmesine neden olmaktadır. Ayrıca geniş spektrumlu antibiyotikler kullanıldıkları canlıların mikrobiyotası üzerine de yıkıcı etkiler oluşturabilmektedir. Bu nedenle antibiyotik tedavisi, mikrobiyota bozulması yoluyla bağışıklığı tehlikeye atarak enfeksiyonlar ile metabolik bozuklukların da önünü açabilmektedir.

DSÖ verilerine göre her yıl yaklaşık 700 bin kişi antimikrobiyal dirençli bir bakteri nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Tedbir alınmadığı takdirde bu rakamın 2050 yılında 10 milyona ulaşarak kansere bağlı ölüm sayısını bile gölgede bırakacağı öngörülmektedir. İşte bu projeksiyon nedeniyle DSÖ ve gelişmiş ülkeler antibiyotiklere dirençli bakterileri halk sağlığı için başlıca tehditlerden birisi olarak kabul etmiştir.

Bakteriyofajlar veya kısaca fajlar, konak hücre içine girdikten kısa bir süre sonra hücreyi lize ederek hedef bakterileri yok edebilen bakteriyel virüsler olarak tanımlamaktadır. Dolayısıyla, antibiyotik dirençli gıda kaynaklı patojen bakteriler, bakteriyofajlar tarafından lize edilerek etkisiz hale getirilebilmektedir. Bu etki fajların kendilerinin yanı sıra proteinleri olan lizinler tarafından da gösterilmektedir. Fajların saniyede bir trilyon başarılı enfeksiyona neden olarak her gün deniz ve okyanuslardaki tüm bakteri hücrelerinin yüzde 40’ını yok ettikleri belirtilmektedir.

Bilinen antimikrobiyallerin aksine, fajlar ve lizinleri gıda kaynaklı patojenlere etki gösterirken bakterilerin bu etkenlere karşı bir direnç geliştirmesi oldukça zordur. McLaughlin and Malik tarafından 2017’de ortaya atılan “Kırmızı Kraliçe” hipotezi, bir organizmanın avcısı karşısındaki uygunluğunu koruması için sürekli olarak gelişmesi gerektiğini öne sürmektedir. Bu bağlamda, fajların ve bakterilerin evrimsel gelişiminin süreklilik arz ettiğinden bahsetmek mümkündür. Bu evrimsel gelişim fajları, bakteriler tarafından geliştirilen anti-faj stratejilerine sürekli olarak uyum sağlamaya ve canlılıklarını sürdürebilmek için litik etki göstermeye zorlamaktadır. İşte bu son derece gelişmiş savunma sistemlerini içeren hayatta kalma stratejileri fajlara patojen bakterilere karşı doğal ve hassas bir silah olma özelliğini kazandırmaktadır.

Bir bakteri popülasyonunu kontrol etmek için kimyasal veya fiziksel müdahalelere kıyasla faj kullanmanın benzersiz avantajları bulunmaktadır. Fajların konakçıya özgü olmaları, hedeflenen bir bakteri popülasyonunun inaktivasyonu esnasında mikrobiyotaya veya ökaryot hücrelere zarar verilmemesine imkan sağlamaktadır. Ayrıca fajlar, bakteriyel süreçlerin çoğunu bozabilmekte ve bakteriyel biyofilmler fajların hareketini engelleyememektedir. Konak bakteride faj amplifikasyonu verimli, spontan ve kendi kendini sınırlayıcı olarak gerçekleşmektedir. Tüm bu özelliklerinin yanı sıra fajların üretim maliyetleri antibiyotiklere kıyasla oldukça makuldür.

Bakteriyofaj terapisi, ilk kez d’Herelle tarafından 1919’da ağır dizanteri hastası bir çocukta etkin olarak uygulanmış olmasına karşın yaklaşık 10 yıl sonra penisilinin keşfi ile devam eden süreçte bilimsel araştırmalar antibiyotikler üzerine yoğunlaşmıştır. Yirminci yüzyılda altın çağını yaşayan antibiyotiklere karşı bakterilerin hızla direnç geliştirmesi bilim insanlarını alternatif yöntemlerin arayışı içine itmiştir. Bu noktada benzersiz özelliklerinden dolayı bakteriyofajlar üzerine çalışmalar yeniden hız kazanmış ve günümüzde bakteriyofajlar; insanlarada, hayvanlarda, bitkilerde ve gıdalarda patojenlerin biyokontrolünden gıda kaynaklı enfeksiyonlardan korunmaya hatta bakteriyel enfeksiyonların tedavisine kadar geniş bir alanda kullanılır hale gelmiştir.

Bu süreçte ilk kez 2006 yılında Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan Listeria monocytogenes’e litik etkili bir faj preparatından sonra pek çok litik faj Genel Olarak Güvenli (GRAS) maddeler listesinde sınıflandırılmıştır. Günümüzde, ABD, Almanya, Çin, Danimarka, Gürcistan, Hollanda ve Kanada başta olmak üzere çeşitli ülkelerde kurumlar ve firmalar nezdinde Ar-Ge çalışmaları ve ticari faj preparatı üretimleri gerçekleştirilmektedir. Henüz sınırlı sayıda da olsa Polonya, Gürcistan, Brüksel ve ABD’de faj terapi merkezleri bulunmaktadır.

Ülkemizde bakteriyofaj konusunda çalışan araştırmacı sayısının her geçen gün artmasına parallel olarak izole edilerek karakterize edilen faj çeşitliliği de artmaktadır. Ancak bu alandaki en önemli sorun çalışmaların bireysel bazda ve dağınık olarak yürütülmesi olup elde edilen çıktılar çoğu zaman sahaya aktarılamamaktadır. Bir diğer problem ise, ülkemizde bakteriyofajların ve lizinlerinin hekimlik alanları ile gıda endüstrisinde kullanımına yönelik yasal düzenlemelerin bulunmamasıdır.

Bu bağlamda antibiyotiklere ciddi bir alternatif olan bakteriyofajlar ile ilgili ulusal politikaların oluşturulması ve stratejilerin geliştirilmesi ile çalışmaların kurumsal bazda bir çatı altında ele alınarak koordine edilmesinde fayda bulunmaktadır. Bu konuda elde edilecek çıktıların kamu-üniversite-ilaç ve gıda sanayi işbirliği vasıtasıyla toplum yararına kullanılması büyük önem arz edecektir.