Epigenetik değişiklikler, ilgili genin nükleotid sekansında değişiklik yapmadan genin ifade edilme (ekspresyon) seviyesini değiştiren düzenlemelerdir. DNA metilasyonu ise DNA’da bulunan sitozine bir metil grubu eklenmesi sonucu meydana gelen ve en çok çalışılan epigenetik değişikliktir. Kuşaklararası epigenetik kalıtımın moleküler mekanizmalarını aydınlatmaya yönelik gerçekleştirilen çalışmalar, moleküler genetikte önemli bir fenomen olarak kuşaklararası epigenetik kalıtımın tanımlanmasına yol açmıştır. Özellikle model organizmalarla yapılan çalışmalarla da yakın zamanda net bir şekilde gözler önüne serilmiştir. Bu durum çevresel koşullara adaptasyon yanıtı olarak gelişmiştir. Konu ile ilgili ilk çalışmalar, 1944-1945 yılları arasında yaşanmış olan Hollanda kıtlığına dayanmaktadır.
1944-1945 yıllarında Hollanda kıtlığına doğum öncesi maruz kalan bireylerde doğum ağırlığı, plasenta ağırlığı, uzunluk ve baş çevresi ölçümlerinin problemli olması gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, kıtlık dönemi meydana gelen doğumlara dayandırılmaktadır. Gebeliğinin bir bölümünde kıtlığa maruz kalmış anneler ve kıtlıktan önce ve sonra annelik yaşayan bireyler incelenmiştir. Tarihsel bir kohort analizi niteliğinde olan bu çalışmalar ile 20 ayı kapsayan doğum kayıtları analiz edilmiştir. Kıtlığa maruz kalan ve kalmayan gebelikler karşılaştırılmıştır. Bu gözlemler, annenin beslenmesinin fetusun büyüme ve gelişme kapasitesini direkt olarak etkilediğini gösteren önemli bir adım olmuştur.
Hollanda kıtlığı, gebeliğin farklı dönemlerinde kısıtlı anne beslenmesinin etkilerini inceleyen hayvan modelleri için benzersiz bir alan olmuştur. Bu bulgular, gebelik sırasında annede yetersiz beslenmenin daha sonraki yaşamda sağlık üzerinde önemli etkileri olduğunu, ancak sağlık üzerindeki etkilerinin gebelik sırasındaki zamanlamasına bağlı olduğunu göstermektedir. Bu çalışmalar bize, hamilelik öncesi ve sırasında annenin beslenmesinin sonraki hastalıklara yatkınlıkta ne kadar önemli rol oynadığını göstermektedir. Özellikle hamileliğin erken dönemlerindeki geçici çevresel koşullar, epigenetik bilgilerde kalıcı değişiklikler olarak kaydedilmektedir.
1944-45 kıtlığı ve epigenetik etkileri
1944-45 kıtlığına maruz kalmış 60 kişi ile 6 dekat sonra yapılan çalışmalarda, özellikle imprintlenmiş genlerde (IGF2) kıtlığa maruz kalmamış bireyler ile karşılaştırıldığında DNA metilasyon düzeyinin azalmış olduğu saptanmıştır. Epigenetik olarak en iyi karakterize edilmiş lokuslardan biri insülin benzeri büyüme faktörü II’dir (IGF2). IGF2, genomik damgalama ile ilgili genlerden bir tanesidir ve doğum öncesi büyüme ve gelişmeden sorumlu önemli bir imprinting genidir. Birçok farklı dokudaki hücrelerin büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) desteklemektedir. Aynı zamanda IGF2, fetal gelişim sırasında oldukça aktif olmasına rağmen doğumdan sonra daha az aktifleşmektedir. 1944-45 kıtlığı sonrası çalışmalarda gösterildiği gibi, bu gendeki epigenetik bir değişiklik bize o dönem neden düşük doğum ağırlığı veya plasenta ağırlığının gözlemlendiğini açıklamada yardımcı olmaktadır.
Travma sonrası stres bozukluğu ve epigenetik etkileri
Ebeveyn stresi ve / veya travması, çocuğun psikolojik ve fiziksel gelişimi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Travmatik deneyimler fiziksel, duygusal ve / veya psikolojik faktörleri içerebilirken, ebeveynlerin savaşa veya soykırıma maruz kalması ve yetersiz ebeveyn bakımı nedeniyle ihmal kalıtımla ilgili en çok çalışılan alanlar olmuştur. Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ile Bosna-Sırp savaşının gazilerinde yapılan kesitsel bir araştırma, kontrol bireylerinin çocuklarına kıyasla çocuklarında daha fazla duygusal ve davranışsal semptomlar tespit edildiğini göstermektedir. Benzer şekilde, Vietnam savaş gazilerinin çocukları daha fazla düşmanlık ve şiddet içeren davranışlar sergilerken, İran-Irak savaşına katılan ve TSSB geliştiren İranlı askerlerin çocuklarının daha düşük düzeyde öğleden sonra kortizolüne sahip oldukları ve ABD iç savaşı sırasında hapsedilen erkeklerin oğullarının, kontrol bireylerine kıyasla daha yüksek ölüm oranlarına sahip oldukları yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir.
Savaşa doğrudan katılımın yanı sıra, ebeveynlerde işkence / soykırım ve diğer savaşla ilgili stres faktörlerine tanık olmanın da çocuk sağlığını etkilediği bilinmektedir. İkinci Dünya Savaşı sırasında İsveç’te işkence ve göçe zorlanan bireylerin çocukları ile bunlara maruz kalmamış bireylerin çocukları karşılaştırıldığında, savaş sırasında mağdur olan bireylerin çocuklarında anksiyete, depresyon, dikkat eksikliği ve davranış bozukluklarında önemli bir artış yaşandığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.
Avrupa’da İkinci Dünya Savaşı sırasında yaşanan soykırım travması, aileler arasında belgelenmiş bir etkiye sahip en dramatik-tarihsel olaylardan birini oluşturmaktadır. Soykırımdan kurtulan bireylerin çocuklarında yapılan çalışmalarda, özellikle glukokortikoid reseptörü 1F (GR-1F) ve FK506-bağlayıcı protein 5 (FKBP5) kodlayan genlerin DNA metilasyonunda değişiklikler yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Moleküler düzeyde, parental travma sonrası o bireylerin çocuklarında kan kortizol düzeyinin azalması ve bunun yanında da FKBP5 geninde DNA hipometilasyonunu ile travma arasında bir korelasyon tespit edilmiştir.
Savaş, soykırım ve / veya sivil çatışmalarla ilgili toplu travmalar, genellikle bireysel bir travmaya göre daha iyi sınırlandırılabilir veya değerlendirilebilmektedir. Kronik stres, ebeveyn ihmali, savaş, kıtlık gibi durumlar çeşitli psikopatolojik durumların kuşaklar arası aktarımı ve bunların etkileri pek çok çalışma ile gösterilmektedir.
Travma ve stresin kalıtsal etkilerine dair kanıtlar, savaştan sonra davranışsal ve metabolik semptomlar veya ailesel travma kohortları ile geçen on yılda belgelenmiştir. Bu tür çalışmaların en önemli zorluğu, travmanın doğasını ve seviyesini değerlendirmektir. Ayrıca, prospektif veya retrospektif analizlerde birden fazla faktörün etki etmesi sebebi ile ebeveynlerin kronik stres, savaş, kıtlık, toksik maddelere maruziyetin çocuk sağlığı üzerindeki etkilerinin genetik, epigenetik süreçleri içerip içermediğini incelemek de oldukça zordur. Ancak parental diyet, metabolik hastalıklar, demografik özellikler, psikolojik travma, stres, sigara kullanımı veya toksik ajanlara maruziyetin yanı sıra, hamilelik döneminde in utero maruziyetin de sonraki jenerasyonun gerek psikolojik gerek biyolojik sağlığını önemli ölçüde etkilediğini söylemek mümkündür.
Atasal çevresel şartları ve maruziyeti anlamak, gelecek nesiller üzerindeki epigenetik etkileri bilebilmek hem pek çok multifaktöriyel hastalığın etiyolojisini tam olarak anlayabilmek hem de potansiyel önleyici tedavi opsiyonları geliştirmek için kritik olacaktır.
KAYNAKLAR
Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw, G. J., Susser, E. S., Slagboom, P. E., & Lumey, L. H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(44), 17046–17049. https://doi.org/10.1073/pnas.0806560105
Jawaid, A., Jehle, K. L., & Mansuy, I. M. (2020). Impact of Parental Exposure on Offspring Health in Humans. Trends in genetics : TIG, S0168-9525(20)30295-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.006
Jawaid, A., Roszkowski, M., Mansuy, M.I, Transgenerational epigenetics of traumatic stress, Progress in Molecular Biology and Translational Science, ISSN 1877-1173, https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2018.03.003
King, S. E., & Skinner, M. K. (2020). Epigenetic Transgenerational Inheritance of Obesity Susceptibility. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 31(7), 478–494. https://doi.org/10.1016/j.tem.2020.02.009
Roseboom, T., de Rooij, S., & Painter, R. (2006). The Dutch famine and its long-term consequences for adult health. Early human development, 82(8), 485–491. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2006.07.001
Stein, Z., & Susser, M. (1975). The Dutch famine, 1944-1945, and the reproductive process. I. Effects on six indices at birth. Pediatric research, 9(2), 70–76. https://doi.org/10.1203/00006450-197502000-00003