Düzenli egzersizin spor performansı yanı sıra, Tip 2 diyabet (T2D), alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması, kardiyovasküler hastalıklar ve bazı kanserler türleri olmak üzere yaklaşık 35 kronik hastalığın (birincil) önlenmesinde etkili olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle, sedanter yaşam (düzenli egzersiz yapılmaması), kronik hastalıklarının önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir.
Egzersiz antrenmanına, iskelet kası adaptasyonları çeşitli şekillerde sağlanabilir; örneğin metabolik regülasyon; “hızlı” veya “yavaş” kasılan kasların yapısında yer alan spesifik kontraktil proteinleri kodlayan genlerin ekspresyonundaki (protein sentezindeki) değişiklikler şeklinde olabilir. Bu adaptasyonların çoğu öncelikle iskelet kasında gözlense de, diğer dokularda da olumlu etkileri vardır (1).
Egzersize verilen adaptif yanıtlar, mekanik gerilme, kan akışı veya sıcaklıktaki değişiklikler, değişen bir ATP/ADP oranı veya çeşitli hormonlar ve sistemik faktörler gibi egzersize paralel giden hem hücre dışı hem de hücre içi faktörler tarafından indüklenebilir (uyarılabilir). Bu sinyaller spesifik transkripsiyonel (DNA’dan gerekli bilginin mRNA’ şeklinde kopyalanmasını) düzenleyicilerin aktivasyonu yoluyla) çok sayıda karakteristik sinyal yolunu aktive eder veya baskılar,bu da spesifik genlerin transkripsiyonu ve translasyonunu (protein sentezini) düzenler (2). Örneğin; aerobik dayanıklılık (endurans) antrenmanına yönelik birincil adaptasyonlar, maksimal oksijen kullanımı ve kas oksidatif kapasitedeki artışın yanı sıra iyileşen kardiyorespiratuar zindelik şeklindedir. Bu değişiklikler, artan mitokondriyal biyogenez, kas kütlesinde çok az bir değişiklik ile birlikte meydana gelmektedir. Bu iyileşme sayesinde yaşa bağlı kas kütlesi kaybı (sarkopeni)’nın geciktirilmesi ve hatta önlenmesi de mümkün olabilir. Buna karşılık, direnç egzersizlerindeki temel amaç, kuvvet artışını sağlamak amacıyla, miyofibriler protein sentezinde artışı (hipertofiyi) sağlamaktır. Bu iki farklı egzersiz tipinden biri yapılırken bununla ilişkili genler açılırken diğerinin sonuçlarını etkileyecek olan genler ise kapanır. Bunun nedeni Epigenetik olarak isimlendirilen mekanizmalarla açıklanmaktadır (3). Bu nedenle egzersiz nedeniyle oluşan bu faydalı adaptasyonlarda epigenetik mekanizmaların da önemli bir rolü vardır, ancak bunların etkisi ve önemi günümüzde fazlaca bilinmemektedir (4). Son birkaç yılda, bir bireyin belirli bir antrenman rejimine adaptasyonunun sadece genetik geçmişine değil, aynı zamanda epigenetik mekanizmalara da bağlı olduğu ortaya çıktı. Bu nedenle bu bu yazımda, egzersizin yanı sıra diğer Epigenetik mekanizmaların hayatımızdaki önemini vurgulamak istedim.
Epigenetik, çeşitli şekillerde açıklanmaktadır; “Genetiğin üstünde”, genetik kodun kendisinin değiştirilmesinden (gen diziliminde değişiklikler olmasından) ziyade ‘gen ifadesindeki (protein sentezindeki) modifikasyonların inceleyen bir bilim dalı olarak tanımlanabilir. Kısaca epigenetik, gen dizilimindeki değişikliklere bağlanamayan ancak gen fonksiyonunda kalıtsal değişikliklere de neden olabilen bir durumdur. Diğer bir deyişle, epigenetik, irsi olup, genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir, ancak, DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir (5).
En temel Epigenetik mekanizmalar; (1.) DNA metilasyonu, (2.) Histon proteinlerinin translasyon sonrası modifikasyonları ve (3.) spesifik mikro RNA (miRNA)’lar yoluyla gen ekspresyonunun düzenlenmesini içerir. DNA baz dizisinin aksine, bir bireyin epigenetik “imzası”, diyet veya önceki antrenman (yada eğitim) deneyimi gibi çevresel etkilere tabidir. Bu Epigenetik mekanizmalar hücre farklılaşmasını, hücreye özgü gen ekspresyonunu, ebeveyn damgasını, X kromozomu inaktivasyonunu ve ayrıca genomik stabilite ve yapının düzenlenmesinde rol oynayabilir (3,5).
Metilasyon, dokuya özgü metil transferazlar (MTs) isimli enzimler vasıtasıyla bir DNA bölgesine metil (CH3-) grubunun takılması demektir. DNA metilasyonu sonunda, genellikle DNA’nın promötör bölgesinde yer alan CpG (sitozin fosfat guanin) adacıklarındaki sitozinin 5.karbonuna metil (CH3-) transferi gerçekleşir. Genellikle düşük metilasyon seviyelerinin potansiyel (aktivite), yüksek seviyeleri ise inaktivite (protein sentezinin durması) ile ilişkili olduğu, bazı metilasyonların rastlantısal, diğer bir kısmının ise belirli çevresel veya gelişimsel uyaranlara yanıt olarak ortaya çıktığı belirtilmektedir. Bazı durumlarda, metil gruplarının gen bölgelerine bağlanması genlerin kendini ifade etmesini (protein sentezini) engeller, genler kapatılır ya da susturulur, bunun sonucu bu gen bölgesinden protein sentezi sağlanamaz. Epigenetik değişiklikler oldukça kararlı olabilir, yavru hücrelere aktarılabilir ve eğer eşey hücreleri etkilenirse kalıtsal hale de gelebilir (3-5).
DNA METİLASYONU
Son araştırmalar, kısa süreli egzersizin bile gen ifadesini (protein sentezini) değiştirdiğini ve bu değişim (Epigenetik) modelinin, inflamasyondan doku onarımına kadar bir dizi fizyolojik işlevi içerdiğini gösteriyor. Örneğin, 3 aylık, tek bir bacakla yapılan bir aerobik dayanıklılık antrenmanın özellikle miyojenez, kas yapısı ve kas biyoenerjetiği ile ilişkili genlerin metilasyon (epigenetik) modellerinde değişikliklere neden olduğu gösterildi (6).
Bir diğer çalışmada, orta yaşlı, obez ve tip 2 diyabetik (T2D) bireylerde, 16 haftalık aerobik dayanıklılık antrenmanlarının, metabolizmayla ilişkili genlerin metilasyonunda derin değişiklikler meydana getirdiğini gösterdi: özellikle, oksidatif, enerji üreten yollarda yer alan yağ asidi taşıyıcıları gibi proteinleri kodlayan genler hipometillenirken, yağ asidi sentazı gibi yağ birikimi ile ilişkili proteinleri kodlayan genlerde ise hipermetilasyon gözlendi. Fakat aynı süreli direnç (kuvvet) antrenmanın etkisi endurans egzersizininkinden farklıydı . Bu olaylar diferansiyel DNA metilasyonu kavramı ile açıklanmaktadır. Ancak bunun metabolik kontrolü hala tam olarak anlaşılmamıştır (7). Benzer şekilde hem akut hem de birkaç haftalık egzersiz antrenmanının, antrenmanı bırakmanın ve yeniden antrenmana başlamanın DNA metilasyonlarında değişikliklere neden olduğu belirtilmektedir. Ayrıca diferansiyel DNA metilasyonu ve demetilasyonunun, hem diyet hem de egzersizle indüklenen (uyarılan) metabolik etkilerin düzenlenmesinde de yer alabileceği belirtilmektedir (8).
Bundan başka, fiziksel aktivitenin yanı sıra, beslenme, belirli kimyasallara maruz kalma, duygusal zorluklar gibi geniş bir çevresel faktör yelpazesi, bir hücrenin epigenetik imzasını etkileyebilir. Önceden var olan epigenetik imzalar, egzersizin neden olduğu transkripsiyonel değişikliklerin derecesini ve doğasını etkileyerek, bireyin belirli bir uyarana, yani belirli bir egzersiz rejimine nasıl tepki vereceğini belirleyebilir (9).
Ancak bu epigenetik gen adaptasyonları geri dönüşümlü olabildiği gibi irsi yani kalıtsal değişikliklere de neden olabilir. Örneğin egzersiz bırakıldığında bunun etkisi bir müddet sonra sonlanmaktadır. Fakat örneğin, obezite kaynaklı T2D gibi bir metabolik işlev bozukluğu, nesiller boyunca epigenetik mekanizmalarla daha da belirgin bir şekilde devam edebilir. Bir çalışmada, hamilelik sırasında yapılan diyet ve egzersizin, normal epigenetik homeostazı regüle etmek için bir kombinasyon halinde kullanıldığında, annenin kullandığı yüksek yağlı bir diyetin anne karnındaki kız yavrularda glikoz toleransı ve hepatosit metabolizması üzerindeki zararlı etkilerini engellediği saptanmıştır (10). Ailesinde T2D hikayesi olan erkeklerde iskelet kasında mitojenle aktive olan bir protein kinaz (MAPK), insülin ve kalsiyum sinyal yollarındaki genlerde diferensiyal DNA metilasyonu olduğu keşfedildi. Ayrıca uzun süreli egzersizin T2D’de önemi olan MEF2A, RUNX1, NDUFC2, ve THADA’gibi genlerin DNA metilasyonunu değiştirdiği bulundu. Bu promotör bölgelerin in-vitro metilasyonunun, bu genlerin ifadesini susturma yeteneklerini de doğruladı (11).
DNA metilasyonu kararlı bir epigenetik olarak kabul edilmesine rağmen, epigenomun kendisi zaman içinde kararlı değildir. Embriyonik gelişim sırasında yeniden programlama en belirgin dönemdir, ancak epigenetik sürüklenme, genomun zaman içinde rastlantısal olarak metilasyon kazandığı ve kaybettiği ve bunun yaşlanma ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu belirtilmektedir (12).
Bir çalışmada, hamilelik esnasında uzun bir süre şiddetli bir açlığa maruz kalınmanın, doğan çocukların ileriki yaşlarda bazı kardiyovasküler hastalıklara yakalanma riskini arttırdığı gösterilmiştir (13). Erken gebelik yaygın hastalıklar arasında obezite ile ilişkilendirilirken, gebeliğin herhangi bir döneminde kıtlığa maruz kalan bireylerde glukoz intoleransı görülmüştür (14).
Ayrıca, düzenli egzersiz ve sağlıklı beslenmenin hastalık riski taşıyan bireylerde T2D gelişimini önlediği bildirilmiştir (15). Ayrıca, son zamanlarda düzenli egzersizin insanlarda genom çapında pozitif yönde epigenetik (DNA metilasyon gibi) mekanizmalara neden olabileceği görüşü gittikçe artmaktadır (16). Önceden düşük düzeyde fiziksel aktiviteye sahip erkeklerde, 6 aylık bir egzersizin, DNA metilasyon düzeyini değiştirdiği saptanmıştır (17).
Farelerde ‘aguti geni’ gen ekspresyonunu etkiler ve sarı kürk, obezite ve diyabete neden olur. Bu gende metilasyon temelli bir beslenmenin diyabet olgusunu engellediği gösterilmiştir. Ayrıca, sağlıklı beslenme yalnızca bireyin kendisini değil, sonraki nesillerin de sağlığını etkilemektedir. Literatürde, ‘Hollanda kıtlığı’ (The Dutch Hunger Winter) olarak tarihe geçen bir felaket, 1944 – 1945 kışında çok yoğun bir açlık dönemi yaşanmış olup, bu dönemde hamile kalan kadınların yetişkinlik döneminde obezite, diyabet ve kalp hastalıkları yaşadıkları, ayrıca bu özelliklerinin torunlarını da etkilediği ve onların kardiyovasküler hastalık risklerini artırdığı belirtilmektedir (13). Bu kıtlığa maruz kalan insanlarda yapılan bir çalışmada, hamilelik öncesi dönemde bu kıtlığa maruz kalan kadınların yetişkinlik dönemine erişmiş çocuklarının insülin benzeri büyüme faktörü-2 (IFG-2)’nün regülasyonu ile ilişkili olan bir gen bölgesi (Diferansiyel olarak metillenmiş bir bölge, DMR)’nin metilasyonları incelenmiş ve kıtlıkta kalanlarda kıtlığa maruz kalmayan kardeşlerine göre daha düşük metilasyon seviyesi bulunmuştur (18).
Bilindiği gibi, IFG-2, büyüme ve gelişmeyle ilişkili bir hormondur. Metilasyonun az yada çok olması sözkonusu DNA’nın fonksiyonunda değişikliklere yol açabilir. Yani metillenmiş bir DNA yada Histon (DNA’ların sarıp stabilize ettiği özel proteinler) farklı fonksiyonların bir işaretleyicisi olarak kabul edilmektdir. Memeli gelişiminin çok erken evrelerinde böyle Epigenetik işaretler beslenme koşullarına çok duyarlıdır. Bu nedenle kıtlıkta kalanlardaki gözlenen olumsuzluklarda DNA metilasyonunda gözlenen bu yetersizlilik sorumlu olarak gösterilmiştir. Ayrıca hayvan çalışmaları, belirli geçici çevresel etkilerin, yaşam boyu fenotipik sonuçları olan epigenetik işaretlerde kalıcı değişiklikler üretebileceğini göstermiştir (19).
Bir başka çalışmada, 1970’lerin sonlarında Kamboçya’da ‘’Kızıl Kemerler örgütünün’’ binlerce insanı açlığa terk etmesinin T2D’deki artışla ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (20).
Bir çalışmada, T2D’li ve diyabetik olmayan donörlerden alınan insan pankreas adacıklarından
alınan örneklerde yüksek glikoz düzeyine cevap olarak DNA metilasyonunun arttığı ve bunun insülin sekresyonu ile ilişkili olan anahtar genlerin ekspresyonunu azalttığı bulundu (21).
Bir diğer çalışmada, obezite ile ilişkili birkaç CpG bölgesi tanımlanmış olup, genç bir kohortta bu bölgelerede DNA metilasyon varyasyonunun, obez vakalarda diğerlerine göre daha fazla olduğu bulundu (22).
Ayrıca hastalıkla ilişkili olarak, DNA metilasyonu sonucu kanser ile ilgili bazı onkogenler (kanser oluşturan genler)’in aktifleşebileceği belirtilmektedir (23). Sigara kullananlarda DNA metilasyonunun akciğer ve kardiyovasküler hastalıklar ve normal embriyo gelişimi üzerinde doğrudan etkisi olabileceği, hatta sigarayı bıraktıktan 5 -30 yıl sonra bile bu etkilerin devam edebileceği belirtilmektedir (24). Yani insan epigenomunun hastalıklara katkıda bulunduğunu ve aynı zamanda insan genomuyla etkileşime girdiğini gösteren yeterli kanıt vardır. Bu veriler örneğin diyabet ve komplikasyonlarının sadece DNA dizilimindeki varyantların bir sonucu değil, çevresel etkilerin de genetik materyalimizin fonksiyonunu önemli ölçüde değiştirebileceğini gösterir.
HİSTON MODİFİKASYONLARI
Histonlar, DNA’nın hücrede çekirdek içine, kromatin ve kromozomlara paketlenmesinde kritik öneme sahip proteinlerdir. Histonlar, çıkıntılı N-terminal kuyruklarında ve ayrıca C-terminal bölgesinde post-translasyonel modifikasyonlar yaşayabilir. Asetilasyon, metilasyon ve ubiquitilasyon dahil olmak üzere çeşitli histon modifikasyonları rapor edilmiştir. Amino asitlerindeki bu değişiklikler gen ekspresyonunu etkileyebilir (25). Bir çalışmada, McGee ve ark. insan iskelet kasında tek bir egzersize verilen yanıt üzerine bir dizi çalışma yürütmüştür (26). Bu çalışmada, egzersizin histon (H3K36)’un artan global asetilasyonuna yol açtığını ve bunun egzersizle ilişkili belirli genlerin transkripsiyonel gelişimi ile ilişkili olabileceği sonucuna varıldı. Buna ek olarak, direnç egzersizine adaptasyonun kontrolünde histon asetilasyonunun rolü olduğunu gözlemlenmiştir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir diğer çalışmada; 16 haftalık progresif (gittikçe artan) direnç antrenmanına yanıt olarak kas lifi hipertrofisi analiz edildi. Denekler, egzersizin neden olduğu miyofiber hipertrofisine göre ‘yanıt vermeyenler’ veya ‘yanıt verenler‘ olarak sınıflandırıldı. Yanıt verenlerin daha yüksek bazal asetillenmiş histon (H3K36) seviyeleri sergiledikleri gözlendi. Bu olgular yanıt verenlerin yanıt vermeyen gruba kıyasla antrenman uyaranına daha verimli bir şekilde cevap verecek şekilde hazır bulundulkarını gösterir. Bu bulgular gelecekte epigenetik kalıplara dayalı olarak, kişiselleştirilmiş son derece spesifik antrenman rejimlerinin geliştirilmesine yol açabilir (27). Histon modifikasyonları, belirli enzim grupları, örneğin histon asetiltransferazlar (HAT’ler) veya histon metiltransferazlar (HMT’ler) gibi histon işaretleri biriktiren (writer) ve bunları silen “siliciler” tarafından çift yönlü olarak düzenlenir. Egzersiz dahil uygun çevresel koşulların bu mekanizmaları insan yararına değiştirmesi oldukça mümkün görünmektedir (28).
MİKRO RNA (miRNA)’LAR
Mikro RNA (miRNA)’lar, evrim boyunca yüksek oranda korunmuş küçük, trans-aksiyonlu RNA molekülleridir. Bunlar protein kodlamazlar. miRNA molekülleri, hedef haberci RNA (mRNA)’ları transkripsiyon sonrası bir şekilde susturabilir, sonunda hedef proteinlerinin miktarını ve dolayısıyla işlevini düzenler. Bununla birlikte, belirli durumlarda, miRNA’lar hedeflerini stabilize edebilir ve aktive edebilir (29). Protein kodlayan genlerin yaklaşık %50’si miRNA’lar tarafından düzenlenir. miRNA’lar, hücre büyümesi ve farklılaşmasının kontrolünde, ayrıca metabolik yollarda ve diğer birçok hücresel fonksiyonda önemli roller oynar (30). miRNA’ları kodlayan DNA dizileri, protein kodlayan genler içinde, hem intronlar hem de ekzonlar içinde ve genler arası bölgelerde bulunabilir (31).
Genç, sedanter erkeklerde 6 haftalık denetimli dayanıklılık antrenmanından sonra miRNA profillemesi gerçekleştirildi ve bazı transkripsiyon faktörlerini hedef alan miRNA’ların aşağıya doğru regülasyonunu gözlendi. Son birkaç yıl içinde, insan genomunda artan sayıda miRNA türü tespit edildi ve bunların çoğu kardiyovasküler hastalık, kanser, diyabet veya diğer patolojilerle ilişkilendirildi (32). Genel olarak miRNA’lar, örneğin travma sonrası gibi homeostatik olmayan koşullar altında özellikle önemli görünmektedir (33). miRNA’ların iskelet kası hipertrofisi gibi kas hücresinin fonksiyonel özelliklerini düzenlemede önemli bir rol oynayabileceğini gösteren çok sayıda kanıt vardır. Ayrıca, özellikle miR-1, miR-133a, miR-206 (iskelet kasına özgü), miR-208a, miR-499 ve bazen de miR-486 olmak üzere birkaç (kalp ve/veya iskelet) kasa özgü miRNA tanımlanmıştır. Ek olarak, çok çeşitli diğer miRNA’ların iskelet kası gelişimi ve plastisitesinde önemli oyuncular olduğu gösterilmiştir. miRNA’lar ayrıca kuvvet antrenmanına uyum için prognostik biyobelirteçler olarak da kullanılabileceği bildirilmiştir (34). Bu veriler spesifik miRNA’arın spesifik antrenman yöntemlerinin planlanmasında kullanılabileceğine işaret etmektedir.
YAŞIN ETKİSİ
DNA metilasyon paternlerinde egzersize bağlı değişikliklerin büyük ölçüde yaşa bağlı olduğu görülmektedir. Bu analizde hem metilasyon hem demetilasyon 40 yaş üstü yaşlılarda gençlere göre daha belirgindir.Yaşlı sıçanlarda iskelet kasında genel olarak artmış bir DNA metilasyon derecesi gözlendi (35). Bir çalışmada, Epigenomun genç monozigotik ikiz çiftlerinden alınan hücrelerde benzer olduğu, oysa yaşlı ikiz çiftlerde farklı olduğu bulundu. O zamandan beri çok sayıda çalışma, yağ dokusu, iskelet kası, karaciğer ve pankreas adacıkları dahil olmak üzere obezite ve T2D için önemli insan dokularında yaşlanmanın epigenom üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Yaşlanma ve genetik varyasyon, obezite veya T2D’den etkilenen bireylerde görülen epigenetik değişkenliğe önemli katkıda bulunur. Ayrıca rahim içi ortam ve fiziksel aktivite gibi dış etkenler ve bazı besinlerin mevcudiyeti epigenomu etkilemesinin mümkün olduğu görülmektedir (36).
Sonuç olarak, epigenetiğin yaşantımızdaki rolünün en az genetiğimiz kadar önemli olduğunu ve genetiğimizin illaki kaderimiz olmadığı, onun muhtemel zararlı etkilerini uygun çevresel koşullar (örneğin, uygun egzersiz ve beslenme rejimleriyle) yardımıyla daha sağlıklı ve huzurlu bir yaşam şekline dönüştürmenin mümkün olduğu görülmektedir.
Egzersiz açısından ise, gelecekteki çalışmaların amacı bir bireyin belirli bir antrenman uyaranına tepkisinin tahmin edilmesini sağlayan epigenetik işaret panellerinin geliştirilmesi olacaktır. Ancak, bir kişinin bireysel “geçmişinin”, özellikle yaşam tarzının, ama aynı zamanda muhtemelen biyografik ve duygusal deneyimlerinin, onun epigenomunu şekillendirebileceğini ve bu epigenetik “hafızanın” bir kişinin belirli bir antrenman uyaranına tepkisini belirlemede önemli rolü olabileceğinin farkında olmalıyız (37).
REFERANSLAR
1-Booth, F. W., Roberts, C. K. & Laye, M. J. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Compr. Physiol. 2, 1143–1211 (2012).
2-Widmann M, Nieß AM, Munz B. Physical Exercise and Epigenetic Modifications in Skeletal Muscle.Sports Med. 49(4):509-523. 2019. doi: 10.1007/s40279-019-01070-4.PMID: 30778851 Review.).
3-Konopka, A. R. & Harber, M. P. Skeletal muscle hypertrophy after aerobic exercise training. Exerc. Sport. Sci. Rev. 42, 53–61 (2014).
4-Ling C, Ronn T. Epigenetic adaptation to regular exercise in humans. Drug Discov Today 2014; 19: 1015–1018. [PubMed] [Google Scholar].
5-Bird, A. Perceptions of epigenetics. Nature 447, 396–398.(2007).
6- Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ, Tegnér J, et al. An integrative analysis reveals coordinated reprogramming of the epigenome and the transcriptome in human skeletal muscle after training. Epigenetics. 2014;9:1557–69 (2014).
7- Rowlands DS, Page RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, et al. Multi-omic integrated networks connect DNA methylation and miRNA with skeletal muscle plasticity to chronic exercise in type 2 diabetic obesity. Physiol Genom. 46:747–65.(2014).
8-Laker RC, Garde C, Camera DM, Smiles WJ, Zierath JR, Hawley JA, et al. Transcriptomic and epigenetic responses to short-term nutrient-exercise stress in humans. Sci Rep. 7:15134.(2017).
9-Ecker S, Pancaldi V, Valencia A, Beck S, Paul DS. Epigenetic and transcriptional variability shape phenotypic plasticity. Bioessays. 40(2):1700148(2018).
10-Stanford KI, Takahashi H, So K, et al. Goodyear maternal exercise improves glucose tolerance in female offspring. Diabetes. 66(8):2124–2136(2017).
11-Nitert, M.D., Dayeh, T., Volkov, P., Elgzyri, T., Hall, E., Nilsson, E., Yang, B.T., Lang, S., Parikh, H., Wessman, Y., et al. Impact of an exercise intervention on DNA methylation in skeletal muscle from first-degree relatives of patients with type 2 diabetes. Diabetes 61, 3322–3332.(2012).
12-Fraga, M.F., Ballestar, E., Paz, M.F., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M.L., Heine-Sun˜ er, D., Cigudosa, J.C., Urioste, M., Benitez, J., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 10604–10609.(2005).
13-Lumey LH, et al. Cohort profile: The Dutch Hunger Winter Families Study. Int J Epidemiol 36:1196 –1204.(2007).
14- Roseboom, T., de Rooij, S., and Painter, R. (2006). The Dutch famine and its long-term consequences for adult health. Early Hum. Dev. 82, 485–491.(2006).
15- Knowler, W.C., Barrett-Connor, E., Fowler, S.E., Hamman, R.F., Lachin, J.M., Walker, E.A., and Nathan, D.M.; Diabetes Prevention Program Research Group (2002). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle internetin or metformin. N. Engl. J. Med. 346, 393–40.(2002).
16-Booth, F. W., Roberts, C. K. & Laye, M. J. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Compr. Physiol. 2, 1143–1211 (2012).
17-(Rönn, T., Volkov, P., Davega˚rdh, C., Dayeh, T., Hall, E., Olsson, A.H., Nilsson, E., Tornberg, A., Dekker Nitert, M., Eriksson, K.F., et al. A six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose tissue. PLoS Genet. 9, e1003572.(2013).
18- Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw G. J., Susser, E. S., Slagboom, P. E., Lumey, L. H. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(44):17046-49.(2008).
19- Morgan HD, Jin XL, Li A, Whitelaw E, O’Neill C (2008) The culture of zygotes to the blastocyst stage changes the postnatal expression of an epigentically labile allele, agouti viable yellow, in mice. Biol Reprod 79:618 – 623.(2008).
20- Silberner, Joanne. “The Khmer Rouge May be Partly to Blame for Diabetes in Cambodia.” Public Radio International, January 29. Retrieved on May 7, 2015 (http://www.pri.org/stories/2014- 01-29/khmer-rouge-may-be-partlyblame-diabetes-cambodia)(2014).
21- Hall E, Dekker Nitert M, Volkov P, Malmgren S, Mulder H, Bacos K, Ling C . he effects of high glucose exposure on global gene expression and DNA methylation in human pancreatic islets. .Mol Cell Endocrinol. 2018 Sep 5;472:57-67.(2018) doi: 10.1016/j.mce.2017.11.019. Epub 2017 Nov 26.PMID: 29183809).
22-Xiaojing Xu, Shaoyong Su, Vernon A. Barnes, Carmen De Miguel, Jennifer Pollock, Dennis Ownby, Huidong Shi, Haidong Zhu, Harold Snieder & Xiaoling Wang.A genome-wide methylation study on obesity: differential variability and differential methylation. Epigenetics. 2013. PMID: 23644594).
23- Pickersgill, M., Niewöhner, J., Müller, R., Martin, P. and Cunningham-Burley, S. (2013) Mapping the new molecular landscape: Social dimensions of epigenetics. New Genetics and Society 32 (4): 429– 447(2013).
24-Sibel İNAN Going Beyond the Gene: Epigenetics in Biology Education, Inonu University Journal of the Graduate School of Education Volume: 8, Issue: 15, April, (2021).
25- Horak M, Zlamal F, Iliev R, Kucera J, Cacek J, Svobodova L, et al. Exercise-induced circulating microRNA changes in athletes in various training scenarios. PLoS One. 13(1):e0191060(208).
26-McGee SL, Fairlie E, Garnham AP, Hargreaves M. Exerciseinduced histone modifcations in human skeletal muscle. J Physiol. 587:5951. (2009).
27-Thalacker-Mercer A, Stec M, Cui X, Cross J, Windham S, Bamman M. Cluster analysis reveals diferential transcript profles associated with resistance training-induced human skeletal muscle hypertrophy. Physiol Genom. 45:499–507.(2013).
28-Gates LA, Foulds CE, O’Malley BW. Histone marks in the ‘driver’s seat’: functional roles in steering the transcription cycle. Trends Biochem Sci. ;42:977–89(2017).
29- Vasudevan S, Tong Y, Steitz JA. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation. Science. 318(5858):1931–4(2007).
30- Polakovičová M, Musil P, Laczo E, Hamar D, Kyselovič J. Circulating microRNAs as potential biomarkers of exercise response. Int J Mol Sci. 17(10):E1553 (2016).
31- Yamamoto H, Morino K, Nishio Y, Ugi S, Yoshizaki T, Kashiwagi A, et al. MicroRNA-494 regulates mitochondrial biogenesis in skeletal muscle through mitochondrial transcription factor A and Forkhead box j3. Am J Physiol Endocrinol Metab. 303:E1419–27(2012).
32- Paul P, Chakraborty A, Sarkar D, Langthasa M, Rahman M, Bari M, et al. Interplay between miRNAs and human diseases. J Cell Physiol. 233:2007–18.(2018).
33-Daskalakis NP, Provost AC, Hunter RG, Gufanti G. Noncoding RNAs: stress, glucocorticoids, and posttraumatic stress disorder. Biol Psychol. 83:849–65(2018).
34- Davidsen ve ark. [Davidsen PK, Gallagher IJ, Hartman JW, Tarnopolsky MA, Dela F, Helge JW, et al. High responders to resistance exercise training demonstrate diferential regulation of skeletal muscle microRNA expression. J Appl Physiol. 1985;2011(110):309–17.(1985).
35-Brown WM. Exercise-associated DNA methylation change in skeletal muscle and the importance of imprinted genes: a bioinformatics meta-analysis. Br J Sports Med.49:1567–78.(2015).
36-Charlotte Ling , Tina Rönn Cell Metab. 2019 May 7;29(5):1028-1044. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.009. Epub 2019 Apr 11.PMID: 30982733(2019) .
37-Sharples AP, Stewart CE, Seaborne RA. Does skeletal muscle have an ‘epi’-memory? The role of epigenetics in nutritional programming, metabolic disease, aging and exercise. Aging Cell. 2016;15:603–16 (2016).