Hassas tıp ve tıbbi genetik

İnsan vücudu yaklaşık olarak 25.000 gen içermektedir ve bu genler, morfolojik özelliklerden hastalık yatkınlıklarına, alınacak ilaçlara vücut tarafından verilebilecek yanıtlara kadar birçok bilgiyi içinde barındırmaktadır. Kişilerdeki genetik farklılıklardan dolayı alınan ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiği değişmektedir; ki bu da ilaç tedavisinde bireysel tıp, hassas tıp gibi kavramların doğmasına neden olmuştur. Dolayısı ile tanısal test, genellikle bir hastanın genetik içerik veya diğer moleküler veya hücresel analizi kapsamına bağlı olarak en uygun tedavinin seçilmesine ve bireysel özelliklere göre uyarlanmış tıbbi kararlar, tedaviler, uygulamalar veya ürünler ortaya çıkmasına imkan tanımaktadır.

Hassas tıp uygulamalarının tarihçesine baktığımızda, 2015 yılında hassas tıp girişimi (PMI) ile dünyaya duyurulmuş ve bu alanda bilimsel çalışmalar ve yayınlarda hemen akabinde bir patlama yaşanmıştır. Özellikle yeni nesil sekanslama (NGS) teknolojisindeki artış ile bireye ait birçok bulgu ile beraber genetik verilerin analiz edilmesi ve hassas tıp kullanımı artmıştır. Farmakogenetik, genom, epigenom, proteom, metabolom ve biyoinformatik alanlarında yaşanan gelişimler kanser, diyabet, kardiyovasküler hastalıklar başta olmak üzere birçok hastalıkta bireye özgü yaklaşım olanakları sağlamaktadır.

Hassas tıp, hekimlerin genetik yapıları da dahil olmak üzere kişisel sağlık bilgilerine göre her hasta için en iyi tedavi ve önleme stratejisini seçmesini mümkün kılmaktadır. Bazı genetik varyasyonların belirli hastalıklarla veya belirli ilaçlara bireysel hasta yanıtlarıyla yakından ilişkili olduğu bilinmektedir; bu nedenle doktorlar hastanın sonucunu optimize etmek için spesifik tedavi seçeneklerini seçebilirler. Örneğin, hassas tıpta doktorlar, hastanın nikotin metabolizmasının hızını inceleyerek hastalarının sigarayı bırakmasına yardımcı olmak için farklı ilaçlar seçebilmektedirler. Bu genetik varyasyonların çoğu ya fark edilebilir farklar gösterebilmekte veya sadece farklı görünmemizi sağlamaktadır. Bazı genetik varyasyonlar ise hastalıklara neden olabilmektedir. Bu nedenle biz varyasyonları tek nükleotid polimorfizmleri (SNP), kısa insersiyon ve delesyonlar (INDELs) ve kopya sayısı değişiklikleri (CNV) olarak gruplandırmaktayız.

Farmakogenomik (genlerin bir kişinin ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğinin incelenmesi) SNP’lerin bir bireyin belirli ilaçlara verdiği yanıtı öngörmede yardımcı olabilmektedir ve bu hassas tıp için kritik öneme sahiptir. Örneğin, CYP450 genlerindeki genetik polimorfizmler (CYP450 enzimleri ilaçları metabolize etmekten sorumludur) yaklaşık yüzde 25’lik metabolizmayı etkilemektedir. Bu genetik polimorfizmler ilaç yanıtını etkileyebilir, normal, artmış, azaltılmış veya nötralize olmasına neden olabilmektedir. Ek olarak, kalp ve damar hastalıklarında CYP2C9, VKORC1 ve CYP4F2  genlerindeki genetik varyasyonları, hastalar arasında varfarin kullanımı sırasında uygun dozda önemli değişkenliğe neden olabilmektedir.

Nörodejeneratif bir hastalık olan Parkinson hastalığı (PD) için önemli oranda genetik riskten söz etmek mümkündür. PD’nin genetik temelini anlayabilmek adına önemli çalışmalar yürütülmüştür. Şimdiye kadar SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN, PINK1, DJ-1, ARSA ve GBA’daki yüksek penetranslı nadir genetik değişiklikler, tipik ailesel PD ile bağlantılı olduğu bildirilmiş olup 90 farklı lokustaki ortak genetik değişiklikler ise PD riskiyle ilişkilendirilmiştir. Mitokondriyal disfonksiyon, lizozomal ve endositik membran trafik yolakları yüksek genetik risk yükü ile ilişkilendirilmiştir. Şu anda, PD ile ilgili olarak üç tane klinik çalışma GBA ve LRKK2 gibi genlerin tedavi hedefi ve hastalık başlangıç yaşı belirleyiciliği ile ilgili olarak kullanılabilirliğini incelemektedir. Yirmi yıl içinde PD genetiği çalışmalarında uzun bir yol kat edilmiştir ve PD riski, başlangıç yaşı, ilerleme ve tedavi yanıtı üzerindeki etkisi ile alakalı potansiyel varyantlar aydınlatılmıştır. Fakat PD patogenezi ve genetik ilişkisi hala daha tam olarak anlaşılabilmiş değildir.

Hassas tıpın vaadi, tıbbi koşulları yönlendiren moleküler değişikliklerin anlaşılması ve hedefe yönelik ilaç tedavisini kişiye özgü bir seviyede mümkün kılınacağına dayanmaktadır. Dünya çapında ikinci ölüm nedeni olan kanserde de hassas tıp araştırmaları yapılmaktadır. Örneğin, melonomada oldukça güçlü bir hassas tıp platformu oluşturulmuştur. Tüm ekzom, sekanslama ve dolaşımdaki tümör DNA’lar (ctDNA) incelenmiş ve tedavi yanıtının izlenmesi ve direnç ile ilgili mekanizmanın aydınlatılması gerçekleştirilmiştir. Özellikle BRAF ve NRAS genlerindeki mutasyonlarının hedefe yönelik tedavi ve immünoterapi için kullanılabileceği ifade edilmektedir.

Geleneksel genetik değişiklikleri belirlemenin yanı sıra (kromozomal ve nükleotid değişiklikleri), epigenetik değişiklikler de hastalık tanısına alternatif bir yaklaşım olarak kabul edilmektedir. Kompleks epigenetik regülasyon, normal biyolojik fonksiyonların sürdürülmesi ve hastalıkların patogenezinin aydınlatılmasına katkıda bulunabilmesi açısından son derece önemlidir. Hastalığa özel epigenetik değişiklikler, özellikle DNA metilasyonu, hem doku hem de invaziv olmayan örneklerde gözlenmektedir; bu da tanı için hastalık biyobelirteçleri olarak potansiyel kullanımlarının söz konusu olacağını göstermektedir. Özellikle son yıllarda, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil epigenetik değişiklikler erken tümör oluşumu, tümör tespiti, prognoz ve tedaviye yanıt tahmini için biyobelirteç olarak önerilmiştir. Beyin tümörlerinde, kolorektal kanserlerde, hematolojik malignensilerde potansiyel epigenetik biyobelirteçler tespit edilmiştir. Örneğin kolorektal kanserde KRAS, APC, DCC, SMAD4, ve TP53 mutasyonları bilinmekte ve kullanılmaktadır. Bunun yanında DNA replikasyonu sırasında (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3, MSH3, PMS1, Exo1) oluşan hatalar da bilinmektedir ve son çalışmalar ise tümör süpressor genlerin hipermetilasyonunun kolorektal kanser gelişimi sırasında erken dönemde meydana geldiğini ve bu genlerin tanı için erken biyoberteçler olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Epigenetik alanındaki bu keşifler, tümör gelişiminde DNA metilasyonunun kritik rolünü gözler önüne sermiştir ve ayrıca erken teşhis için epigenetik biyobelirteçleri tanımlamak ve kişiselleştirilmiş kanser tedavisinin gelişmesi için yeni fırsatlar ortaya çıkarmıştır.

Genetik, genomik, proteomik ve epigenomik analizler klasik yaklaşımımızı değiştirmiştir. Hassas tıp veya kişiselleştirilmiş tıp, her hastanın genomik, epigenomik özellikleri, yaşam tarzı ve çevresel özelliklerine göre tedaviyi özelleştirerek hastalıkları ele almamıza imkan tanımaktadır. Hassas tıp ile birlikte NGS teknolojisinin ilerlemesi ile hastaların genomik profilleri, risk tahmini, hastalık teşhisi ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Bu noktada, kanser tedavisini efektif bir şekilde belirli bir hastaya uyarlamak için hassas onkogenomik araçları kullanılması mümkün olacaktır. Neo-epitopların veya tümör spesifik antijenlerin belirlemesi ile anti-tümör aşılarının geliştirilmesini veya kanser immunoterapisinin önünü açmıştır. Dolayısı ile hassas tıp kullanımı sadece tedavi seçimini değil aynı zamanda hastalık/kanser biyolojisine de farklı bir bakış açısı getirmektedir.