Kalıtsal metabolik hastalıklar (KMH), nesiller boyu hatalı aktarılan genetik bilgi nedeniyle yanlış giden biyokimyasal işlemlerin klinik yansımasıdır. Yaşanan sorun ortak belirtilerine göre farklı hastalık grupları içinde sınıflanarak tanımlanır. Bu konuda bir asırdan fazla süreden beri biriken bilgiler, zaman içinde daha fazla hastalığın tanımlanması ve yeni tedavi yollarının keşfedilmesini sağlamıştır. Soruna yönelik farkındalık arttıkça hastalıklar toplum boyutu ile ele alınmaya başlanmış, toplumda sık görülen hastalıklar için erken tanı yöntemleri ve koruyucu tedaviler bulunmaya başlanmıştır.
Tarihçe
Tıp tarihi açısından bakıldığında, “kalıtsal metabolik hastalık” terimini ilk gördüğümüz yer Archibalt Garrod’un siyah idrar rengi nedeniyle “Alkaptonüri” adıyla tanınan hastalığın ailevi geçişli olduğunu vurguladığı 1902 tarihli yayınıdır (1,3,4). Garrod, kendisinden önce bu hastalığın idrarda renk değişikliğine sebep olan “homojentisik asid” isimli maddenin tanı metodunu geliştiren Wolkow ve Baumann isimli biyokimyacıların aydınlattığı yoldan gidiyordu (2). Kendisinin katkısı bu hastaların iyi bir soy geçmiş öyküsünü alıp, olayın genetik boyutunu açığa çıkarması ve “kalıtsal metabolik hastalık” teriminin isim babası olmasıdır (1,4). Zaman içinde gelişen bilimsel tekniklerin yardımıyla tanımlanan KMH hakkında, yeni bilgileri paylaşmak için süreli dergiler ve kitaplar yazılmaya başlandı (4). Konuya ilgi artıp tanımlanan hastalık sayıları arttıkça, ortak özellikler paydasında hastalıklar sınıflandırılarak tanı ve tedavi yöntemleri oluşturulmaya başlandı. Günümüzde, süreli kitaplara sığmayacak kadar artan sayıda yeni tanımlanmış hastalıklar ve hızlı gelişen teknolojiye ayak uydurabilmek için elektronik ortamdan anlık yenilemeler ile bilgiye yeterli ulaşım sağlanmaya çalışılmaktadır.
Bilimsel kayıtlara geçen bu genel tarihçe yaklaşımını bir kenara bırakıp tıp dışı belgelerde, görsellerde KMH izini sürmek daha çarpıcı olacaktır. En başta vurgulanması gereken, henüz Garrod tarafından önerilen adı ile anılmadan yüz yıl önce bu hastalıkların farkında olunduğu ve tanısı için biyokimyasal yöntemlerin geliştirilmiş olduğu gerçeğidir. Hatta bazı Doğu toplumlarda böyle ailevi geçişli sıradan insandan farklı özelliklere sahip hastaların kutsal varlık mertebesinde muamele gördüğü, aksine Batı ülkelerinde onlardan kurtulmak için kıyıma uğratıldıkları veya ucube olarak sirklerde sergilendikleri tarihin tozlu sayfalarında, arkeolojik buluntularda izlerini bırakmıştır (Şekil 1). Bedensel, zihinsel engelliler bu akıbete uğrarken, ruhsal sorun yaşayan, bilinç değişiklikleri bulunan, konvulsiyonları olanlar toplum içindeki sosyo-ekonomik mevkisine göre muamele görmekte, alt toplum sınıfından olanlar hapsedilmekte veya işkencelere maruz kalmakta, hatta içine cin- şeytan vb. girmiş denerek öldürülmekteydi. M. Foucault, Histoire de la folie à l’âgeclassique (Deliliğin Tarihi) isimli eserinde Avrupa’da bu duruma yaklaşımı gayet güzel tanımlamaktadır. (5)
Sorunun çözümü için tarihte birçok yol önerilmiştir. Antik Mısır’da, Hindistan’da, Güney Amerika medeniyetlerinde sıradan insandan farklı bu insanlar el üstünde tutulup kutsal kabul edilmişti. Ruhsal sorunu olanlar Anadolu Selçuklu İmparatorluğu’nda müzik dinletilerek tedavi edilmeye çalışılmıştı. Bugün hala ayakta olan ve müze olarak kullanılan, 1206 yılında hizmete açılmış, ortasındaki havuzdan gelen su seslerine eşlik eden müzik ile tedavilerin hastalara sunulduğu ortamı Gevher Nesibe Sultan Külliyesinde canlı olarak görmekteyiz (Şekil 2).
Şekil 1. Sirklerde ucube olarak gösterilere çıkarılan, resimleri çekilip kitap, slayt haline getirilen deformiteli hastaların günümüzde hala ticari meta olarak pazarlandığını gösteren ilan.
Batı medeniyetinin temellerini oluşturan Antik Yunan medeniyetinde filozof Plato, hastalıklı bireylerin evlenmesi engellenerek hastalık oluşumunun önlenebileceğini ilk kayıtlara geçiren düşünür olmuştur (6). Eski döneminin toplumlarından Spartalılar, bir kurul oluşturup yaşamayacağını düşündükleri bebeklerin öldürülmesi ile sağlıklı toplum oluşturacaklarına inanıyorlardı. Eski Roma, Alman, İngiliz tarihinde bu anlayışın hazin kıyımlarının haklılığını kabul ettirmek için “Eugenic” düşünce temelleri atılıp, sistematik kıyımlar yapan Nazi Almanya’sına kadar gelindi. Hastalığın çok görüldüğü kişileri, aileleri, toplulukları, ırkları yok ederek sağlıklı kusursuz insana ulaşmaktı hedef. Genetik, biyokimya başta olmak üzere birçok bilim dalı bu sapkın amaç uğruna istismar edildi. Ancak bilgiler birikip yeni tedavi ve tanı yolları geliştirildikçe yok etme yerine önleme, koruma, bozuk genetik veya enzimatik yapıyı yerine koyma yolları gibi insanlık onuruna yakışır yaklaşımlar geliştirilmeye başlandı. Ancak bu tanı ve tedavi yollarına ulaşmak oldukça maliyetli olmaya devam etmektedir. İleriki konularda zaman içinde biriken bilimsel kazanımlar ve toplumsal tecrübelerin ışığında günümüz KMH tanılı hastalarının tıbbi, sosyal, hukuksal durumunu inceleyeceğiz.
Şekil 2. 1206 yılında açılan Gevher Nesibe Sultan Şifahanesi iç avlusunda bulunan havuz ve çevresindeki koridora açılan kapıları ile ücretsiz hizmet sunulan hasta odaları.
Sınıflama
Hastalıkları genel olarak 4 gruba ayırarak değerlendirme kolaylığı amaçlanmaktadır. Bu gruplar;
1. Ara metabolizma bozuklukları
2. Enerji eksikliği bulguları gösterenler
3. Karmaşık büyük moleküllerin yapım ve yıkımı ile ilgili hastalıklar
4. Sinir sisteminde bilgi aktarımında aracılık yapan küçük moleküllü organik maddelerin (Nörotransmitter) metabolizması bozuklukları şeklinde sınıflandırılabilir.
Ara metabolizma bozuklukları, kalıtsal metabolik hastalık klasik tanımına en çok uyan gruptur. Yani genetik bir sorun yüzünden eksik veya yanlış kodlanan bir enzim, hücre içinde sorumlu olduğu görevi yerine getirememektedir. Bu aksaklık sonucu enzimin değiştirmesi gereken ara madde birikmekte, dönüşüm sonucu oluşması gereken madde de oluşmamaktadır. Biriken madde vücutta alternatif yollardan işlenmeye çalışıldığında normal sisteme uyum sağlamayan, hatta bulunduğu ortama toksin etkisi yaratan yan ürünlere dönüşebilmektedir. Klinik bulgu olarak biriken maddenin kendisi ve yan yol toksik ürünlerinin yaptığı doku – organ hasarları ve yapılamayan asıl yolun son ürününün eksiklik belirtileri hastalığın özelliklerini belirler. Aminoasid metabolizması bozuklukları ve organik asidemiler adı altında alt sınıflama yapabileceğimiz bu hastalık grupları koma, hayati tehlike, kalıcı organ hasarları oluşturabildiği için acil tedavi gereksinimi yaratır. Bu yüzden tanı ve tedavi yaklaşımı oluşturmak önleyici, koruyucu tedavi ve tanı yöntemleri geliştirmek için öncelikle bu grup hedef tahtasına konmuştur. Yine eskiden en çok bu hastalıklar başta enfeksiyonlar olmak üzere başka hastalıklar ile karıştırılmış, yanlış tanılarla oyalanıldığı dönemde kalıcı hasarların izlerini ömür boyu taşımaya mahkum olmuştur. Biyokimya, genetik, patoloji, radyoloji alanındaki gelişmeler bu grup hastalıklar için daha fazla bilgi edinilmesine fırsat tanımış, oluş mekanizması ve aksayan yerler tespit edilince de ilk bu hastalıklara tedavi şansı doğmuştur. Tedavi edilebilen ilk metabolik hastalık unvanını da bu hastalık grubundan Fenilketonüri hastalığı almıştır. Koruyucu hekimliğin gereği hastalık oluşmadan belirtileri engelleme şansını “yenidoğan tarama” yapılarak kazanan ilk hastalık yine fenilketonüri olmuştur.
Enerji eksikliği tablosu yaratan hastalıklar, vücudumuzun enerji kaynağı olarak kullandığı şekerler ve yağların metabolizmasında yaşanan sorunların sonucu oluşur. Enerjiye ihtiyacı çok olan hayati organların fonksiyonel yetersizlik belirtilerinin görüldüğü ciddi hastalıklardır. Öncellikle kaslar, karaciğer, böbrekler, kalp, beyin etkilenir. Enerji ihtiyacının arttığı enfeksiyon ve travma aşı sırasında veya sonrasında bu açığı kapatamadığı için hayati organlarda kalıcı hasarlar oluşturabilir. Özellikle kendini tamirde kısıtlı becerisi olan merkezi sinir sistemi etkilenirse kazanılmış nörolojik becerilerde ağır kayıplar olabilir. Kalp, böbrek üzerine etkiler ani ölüm sebebi olabilir. Özellikle yağların kullanımı ile ilgili sorunlar anne karnında bile bebeği etkilemeye başlar. Hatta annenin hastalığı fetüsü, fetüsün hastalığı anneyi komaya sokabilir. Ani ölümler ve ciddi beceri kayıplarına sebep olma potansiyeli nedeniyle aileler üzerinde psikolojik etkisi dramatik olur. Genişletilmiş yenidoğan tarama denilen çok sayıda metabolik hastalığın kandan taranması yöntemi özellikle bu hastalık gruplarını hedef grubu olarak seçmiştir.
Karmaşık büyük moleküllerin yapım ve yıkımı ile ilgili hastalıklar çatısı altında topladığımız hastalıklar, kısaca depo hastalıkları dediğimiz KMH’lardır. Bu gruptaki hastalar anne karnında nadiren etkilenir, genellikle doğumda normal gibi görünürler. Ancak bozuk genetik yapı ürünü hatalı enzimlerinin işlemesi gereken ara maddeler büyük moleküllüdür ve ilk grupta gördüğümüz hastaların aksine dönüşemeyen ara ürünler başka toksik maddelere dönüşemez, bulunduğu organın hücrelerinde lizozom denen organelimiz içinde hapsedilmeye, eritilerek ortamdan temizlenmeye çalışılır. Ama bu başarılamayınca biriktiği organın büyümesine, şekilsel ve işlevsel bozukluğuna sebep olur. Bir süre sonra lizozomun kapasitesi aşılır, parçalanan lizozom hücre içine enzimlerini salar. Önce bu hücreler, sonra o hücrenin içinde bulunduğu organlar fonksiyonel iflasa gider. Bu grup hastalar erişkin yaşa kadar tanısı konmadan yaşayabilir. Organ iflasları döneminde genellikle doktora başvururlar. Ancak ailede başka hasta varsa, genetik geçişli oldukları için aile taramasından henüz belirtisi olmayan hastaların tanısı konabilir. Gaucher hastalığı gibi bazı depo hastalıklarının sık görüldüğü kapalı topluluklar vardır. Bu topluluklarda evlilik öncesi genetik danışma verebilmek için bu depo hastalıkları taranabilmektedir. Aile taramaları ve erişkinlerde KMH taramaları, depo hastalığı grubu hastalıklar için denenen erken tanı yöntemleridir.
Sinir sisteminde bilgi aktarımında aracılık yapan küçük moleküllü organik maddelerin (Nörotransmitter) metabolizma bozuklukları, tüm yukarda saydığımız grupların içine girmemektedir. Nörolojik bulguların ön planda olduğu hastalıklardır. Tanısı koymak için ileri tetkikler gerekir. Erken tanı için kolay bir yöntemi yoktur. Beyin omurilik sıvısı almak gibi küçük cerrahi girişimler gerekmektedir. Aile öyküsü olanlarda moleküler tanı yöntemleri tanıda yardımcı olabilir. Etkin tedavi bulma konusunda çalışmaların devam ettiği hastalıklardır.
Toplum sağlığı açısından önemi
Polimorfizmler toplumda sık görülen genetik geçişli hastalıklardır. Bunlar arasında folat metabolizması ile ilişkili olan metilen tetra hidro folat redüktaz (MTHFR) polimorfizmleri KMH’lar, etkilediği geniş hasta grubu nedeniyle toplum sağlığı açısından kayda değer bir öneme sahiptir. Bazı toplumlarda ciddi bir hastalık potansiyeli yaratmaktadırlar. Bunun varlığını tespit eden birçok ülke sık tüketilen besinlerin folattan zenginleştirilmesi yoluyla toplum için genel çözüm yollarına başvurmaktadırlar. Polimorfizmler kadar sık olmamakla beraber, özellikle birinci grup ara metabolizma bozuklukları ülke çapında tüm yenidoğanların taranması yoluyla erken tanı konup, zarar görmeden tedavi altına alınabilir. Yenidoğan taramaları ülkelerin kendi toplumsal hasta sıklığı önceliklerine göre Avrupa, Amerika, bazı Asya, Avustralya ülkelerinde uygulanmaktadır. Ancak başta Afrika olmak üzere birçok ülke bu ayrıcalıktan yoksundur. Yenidoğan tarama yoluyla önlenebilir hastalıklar için tedavi ve tanıya ulaşabilmek de ayrı bir konu başlığıdır. Bazı ülkeler tarama yapmakta, başta Amerika Birleşik Devletleri gibi ülkeler tedavi sorumluluğunu yüklenmemektedir. Sosyal sigorta sistemi bu grup hastalıkları kapsamadığı için taranıp, bulunduğu halde maddi sebeplerle bile bile sakat kalan, ölen hastalar maalesef bulunmaktadır.
Bazı toplumlarda ise erken tanı testlerini devlet desteği veya kendi imkânları ile yaptırmış çocuğunun tanısını koydurmuş bile olsa, sağlık eğitim sistemi içinde bu hastaların takibi ve tedavisi yapabilecek yeterli uzman hekim bulunmadığından hasta çocuklar yine de zarar görebilmektedir. Nadir hastalıklar ile ilgili eğitim ve sağlık personeli sayısının yeterliliği sağlık taramalarından bulunan hasta sayısına göre hesaplanıp, bu hastaların takibini yapacak sayıda eğitimli uzman sağlık personelinin istihdamı da devletin görevidir. Ancak bunun talep edilebilmesi için içinde yaşanılan toplumun bilinçlendirilmesi gerekir. Aksi takdirde tüm tarama ve tedavi imkânlarının içinde bile yaşasa, hasta çocuğunun tedavisini yaptırmayıp özürlülüğe sebep olan bilinçsiz ebeveynler her zaman her yerde bulunabilmektedir. Ayrıca ebeveynlerin KMH’lar konusunda ilk fikir sorabileceği temel sağlık merkezlerinde konu ile ilgili birinci basamak hekimleri, tarama yapan yardımcı sağlık personelinin istihdamı ve eğitimi üzerinde özellikle durulmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Garrod AE. Alkaptonuria: A Simple Method for the Extraction of Homogentisinic Acid From the Urine. J Physiol. 1899;27;23(6):512-4. doi: 10.1113/jphysiol.1899.sp000741.
2. Garrod AE, Hurtley WH. On the Estimation of Homogentisic Acid in Urine by the Method of Wolkow and Baumann. J Physiol.1905;19;33(3):206-10. doi: 10.1113/jphysiol.1905.sp001121.
3. Piro A, Tagarelli G, Lagonia P, Quattrone A, TagarelliA. Archibald Edward Garrod and alcaptonuria: “Inborn errors of metabolism” revisited. Genetics in Medicine. 2010;12:475–476.
4. Saudubray JM, Garcia-Cazorla A. InbornErrors of MetabolismOverviewPathophysiology, Manifestations, Evaluation, and Management. Pediatr Clin N Am. 2018;65:179–208.
5. Foucault M. Histoire de la folie à l’âgeclassique. Çeviren: Kılıçbay MA. Deliliğin Tarihi. İmge Kitapevi, Ankara.1993.
6. Goering S. Eugenics. Stanford Encyclopedia of Philosophy. https://plato.stanford.edu/entries/eugenics/
7. Huyard C. How did uncommon disorders become ‘rare diseases’? History of a boundary object. Sociology of Health & Illness 2009;31(4):463–477.
8. Jichlinski A, Clarke L, Whitehead MT, Gropman A. “Cerebral Palsy” in a Patient With Arginase Deficiency. Semin Pediatr Neurol. 2017;26:110-114.
9. Guerrero RB, Salazar D, Tanpaiboon P. Laboratory diagnostic approaches in metabolic disorders. Ann Transl Med 2018;6(24):470.
10. Haffner ME. History of Orphan Drug Regulation—United States and Beyond. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2016;100(4):342-343.
11. Vatne TM. How can wes upport the parents of children with a life-shortening disease? Tidsskr Nor Legeforennr. 2017; 137(11): 810 – 2.
12. Annas GJ. Mandatory PKU Screening: The Other Side of the Looking Glass. Am J Public Health 1982; 72:1401-1403.
13. Kruszka P, Regier D. Inborn Errors of Metabolism: From Preconception to Adulthood. Am Fam Physician. 2019;99(1):25-32.
14. Taruscio D, Capozzoli F, Frank C. Rare diseases and orphan drugs. Ann Ist Super Sanità 2011;47(1): 83-93.
15. Copley-Merriman K, Arbor A. Rare Diseases: Addressing the Challenges in Diagnosis, Drug Approval and Patient Access. Value in health. 2018;21:491–492.
16. Hillet EH, Landenburger G, Natowic MR. Public Participation in Medical Policy-Making and the Status of Consumer Autonomy: The Example of Newborn-Screening Programs in the United States. American Journal of Public Health. 1997;87(8):1280-9.
17. Schieppati A, Henter JI, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet 2008;371:2039-2041.
18. Harari S. Why wes hould care about ultra-rare disease. Eur Respir Rev 2016;25:101-3.
19. van Karnebeek CDM, Houben RFA, Lafek M, Giannasi W, Stockler S. The treatable intellectual disability APP www.treatable-id.org: A digital tool to enhance diagnosis & care for rare diseases. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:47:1-7.
20. Leonard HM, Fletcher JM. Inherited metabolic diseases: beyond newborn screening. MJA1999;170:573-574.
21. Feltmate K, Janiszewski PM., GingerichS, CloutierM. Delayed access to treatments for rare diseases: Who’s to blame? Respirology (2015) 20, 361–369doi: 10.1111/resp.12498.