Şu epigenetik konusunu, aradan bir ay kadar bir süre geçtikten sonra (Medimagazin, Şizofreni ve Epigenetik, 20.02.2012) bu köşede yeniden ele alma gereği duyduğum için umarım okuyucularımı sıkmamış olacağım. Konuyu yeniden ele alma gereği duydum, çünkü özellikle beyaz ırkta çok önemli ölüm nedenlerinden birisi olan kolorektal kanser (CRC)lerin oluşumunda ve tedavisinde epigenetik faktörlerin sanıldığından çok daha fazla etkili olduğu yeni bir araştırma ile önemli bir bilimsel dergide ortaya konmuş durumdadır Migheli F, Migliore L. Epigenetics of colorectal cancer. Clinical Genetics 2012;81(4):312-8..
Okuyucularımın daha önceki yazımdan da hatırlayacakları üzere, epigenetik modifikasyonlar genlerin bizatihi DNA dizisinde herhangi bir değişikliğe neden olmazken, genlerin ekspresyonunda, yani genlerin kendilerini ifade etmelerinde temel rol oynamaktadırlar ve DNA metilasyonu, spesifik histon modifikasyonlarını ve non-koding RNA’lar (ncRNAs) gibi faktörleri de kapsamaktadır. Ayrıca, bu örnekler dışında daha pek çok epigenetik faktör bildirilmekte ya da bilinmektedir.
CRC’lerin en agresif kanserlerden biri olarak saptandığı, Batı toplumlarında kanser bağlantılı ölümlerin en yaygın nedeni olduğu ve gelişmiş ülkelerde hastalık-spesifik mortalite oranının yüzde 33 dolaylarında saptandığı bildirilmektedir.
CRC’ler büyük oranda sporadik olarak görülür ve hastaların ancak yüzde 25 kadarında hastalıkla ilgili aile öyküsü görülmektedir ki, bu da hastalığın oluşumunda gen ve çevresel faktörlerin etkili olduğunu düşündürmektedir. Nitekim, toplam olgular arasındaki majör CRC genetik sendromların oranı sadece yüzde 5-6 dolaylarındadır: Familiyal adenomatöz polipozis ve diğerleri.
CRC’lerde fenotipik özellikler, kromozomal düzensizlikler (mikrosatellit stabilitesi veya instabilitesi, CpG adacık metilator fenotipi, kromozomlardaki artma ya da eksilmeler, dengesiz yapısal yeniden düzenlenmeler gibi) ve hastalıkla ilişkilendirilen genler (hLMH1, MGMT, TSP1, RASSF1A, TIMP3 ve diğerleri) şimdiye kadar çok ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu konuda eksik kalan husus, epigenetik faktörlerin etki mekanizması olmuştur ve araştırmacılar şimdi de bu konuya eğilerek önemli gelişmeler sağlamışlardır.
CRC’lerin gelişmesi ve ilerlemesinde çok sayıda aşama vardır; hastalık, tümör süpresör genler ve onkogenlerdeki mutasyon ve epigenetik değişikliklerin tedrici olarak birikmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. CRC karsinogenezisi sırasında pek çok genin metilasyon durumu şimdiye kadar incelenmiş olup, bu genlerin kanser oluşumu ve gelişimindeki rolleri aydınlatılmıştır. Daha az bilgi sahibi olduğumuz husus ise CRC’deki histon modifikasyon değişimlerinin kalıbıdır.
Diyetin, kolon kanseri etiyolojisinde önemli bir role sahip olduğu öteden beri bilinmektedir. Folat, homosisteini methionine dönüştürmekte ve bu da daha sonra, başlıca DNA metilasyon ajanı olan “S-adenosylmethionine” şeklini almaktadır. Bununla beraber, epigenetik bir ajan olan folatın CRC’den koruması ya da geliştirmesi hususu hâlâ tartışma konusudur.
Bu durumda, CRC’lerdeki epigenetik faktörlerin daha belirgin şekilde karakterize edilmesi terapötik olduğu kadar, tanı ve prognoz bakımından da yeni yeni olanaklar ortaya koyacaktır.
Sonuç olarak, CRC tanı, prognoz ve tedavisinde konuya müdahil olan klinisyenlerin genetikçilerle yakın iş birliği yapması neredeyse zorunluluk haline gelmektedir. Bizde çok yaygın olmayan birimler ya da kurumlar arası iş birliği, umarım bu konuda başarılı olur.
Yeni bir konuda buluşuncaya kadar esen kalın, sağlıklı kalın.