Yetenek, kimsenin vuramadığı hedefleri; deha ise kimsenin göremediği hedefleri vurur
Arthur Schopenhauer
Hepatit C, karaciğerde yerleşerek yıllar içinde siroz ve karaciğer kanserine yol açan bir virüstür. Varlığı on yıllardır bilinmesine rağmen keşfedilmesi, izole edilerek teşhis ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ise son 30 yıl içinde olmuştur. Bu sürecin baş aktörleri olan farklı disiplinlerden 3 bilim adamı 2020 yılının Nobel Tıp Ödülünü almışlardır. Hepatit C’nin bu kısa gibi görünen uzun hikayesi aslında yıllarca süren bir multi-dispiliner çalışmanın bir ürünüdür. Bu yazımda bu hikayeyi sizlere özetlemeye çalışacağım. Bu yazımın ilk şeklinin Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği’nin bülteninde yayınlandığını belirtmek isterim.
Öncelikle HCV’nin varlığından haberdar olmamızda en önemli adımı atan Prof.Dr. Harvey J.Alter’den başlayalım hikayemize; Dr.Alter aslında bir hematoloji uzmanıdır, 1964 yılında National Institute of Health (NIH)’de ilk defa transfüzyon Medicine bölümünde Dr.Baruch Blumberg ile çalışmaya başlar. Dr. Alter NIH’de çok sayıda transfüzyon öyküsü olan hastalarda belirlenen hepatit olgularının bir kısmında Avustralya Antijeni’nin keşfedildiği çalışmalarda Dr. Blumberg’in yardımcısı olarak yer alır. Dr.Blumberg 1976 yılında HBs Antijenini keşfindeki başarısından dolayı Tıp Nobel ödülünü almıştır. Dr.Alter AASLD 2020 dijital kongresinde yapılan söyleşide Dr.Blumberg’den çok şey öğrendiğini, öğrendiği en önemli şeyin de bir konuda sabırla çalışmak olduğunu açıklamıştır.
Dr.Harvey J.Alter 1969 yılında NIH merkezinde yeni bir araştırmaya başlar, bu araştırma HCV’nin tanımlanmasına gidecek yolu açacaktır. Bu çalışmada açık kalp ameliyatı olan hastaların ameliyat sonrası izlemlerinde enzim yüksekliği saptanan ve akut hepatit geliştiren hastaların serumlarında hepatit B antijenine, yine o dönemde yeni saptanan Hepatit A antikoruna, Sitomegalovirus ve Epstein-Barr virüslerinin varlığı araştırılmaktadır. Açık kalp ameliyatı sonrası hepatit geliştiren hastaların sadece %20’sinde Hepatit B saptanmaktadır, kalan diğer %80 hastada etken bulunamamaktadır. Bu durumda bu hastaların %80’ninde başka bir etken ile olduğu açıktır, peki bu etken nedir, bu etkenin ne olabileceğini tartışırlarken bir arkadaşları bu etken Hepatit B değil, hepatit A değil o halde bu etkene “Non-A Non-B” diyerek isimlendirelim der ve makalede de bu şekilde belirtirler.
Bu çalışmanın makalesini incelediğimizde 22 hastayı inceleyen bir çalışma olmasına rağmen, yıllarca süren bir emeğin, basamak basamak çıkılan bir yolun aşamalarından biri olduğu anlamaktayız. Yazının sonuç kısmında yazarlar yine de şüphelerini ortaya koyarak, HBV’nin saptayamadıkları bir alt tipi veya da başka bir etkenin hepatitleri oluşturabileceğini ifade ederler. Bu çalışmanın en önemli kısmı da şudur; bu hastalardan aldıkları serumları şempanzelere enjekte ettiklerinde şempanzelerde de hepatit tablosunu oluşturduğunu gözlemlemişlerdir ki bu Koch Postülatını da sağlamaktadır (Koch postülatları, bir hastalık ile bir mikrop arasında nedensel ilişki kurmak için gereken dört kriterden biri hastadan alınan örnek sağlıklı bir organizmada da hastalık oluşturmalıdır)
İşte burada AASLD’de yapılan söyleşiye geri dönersek Dr. Alter şunları söylemektedir; “Böyle bir etkenin varlığını biliyorduk, ciddi hepatit ve kronik karaciğer hastalığı yaptığını da biliyorduk, ayrıca bunun lipid kapsidasyonu olan bir RNA virüsü olabileceğini de biliyorduk ama virüsü tamamıyla genetik sekansını ortaya koyamıyorduk” demektedir. Bundan sonraki 15 yıl boyunca Dr. Alter oluşturduğu infeksiyöz örnekleri virüsü izole etmek için çalışan her araştırmacı ile paylaşmıştır. Dr. Alter’in aynı zamanda güzel şiirler yazan bir şair olduğunu da biliyoruz, bir şiirinde virüsü bulmak için yaptığı mücadeleyi şöyle ifade eder “….“I think that I shall never see / this virus called non-A, non-B.” Non-A, non-B virüsünü hiçbir zaman göremeyeceğimi düşünüyorum.
Ancak Dr.Alter bir süre sonra umutsuzluğa meydan vermeyecek bir gelişmenin haberini alacaktır. Dr. Micheal Houghton isimli bir bilim adamı, laboratuvarında genetik sekans çalışmalarında yeni bir teknoloji geliştirmiştir. Dr. Alter, Dr. Houghton ile iletişime geçerek non-A non-B virüsünü izole edebilmek için bu tekniği uygulayıp uygulamayacağını sorarlar ve birlikte çalışmaya başlarlar. Dr. Houghton akut hepatit olan şempanzelerden alınan serum örneklerindeki DNA parçacıklarını çoğaltır, bunların çoğu şempanzelerin kendi DNA’larıdır ancak şempanzelere ait olmayan DNA parçacıkları da olabilir, bunları tanımlamak için Dr. Alter’ın gönderdiği non-A non-B hepatit olan hastaların serumlarında antikorların bulunacağı düşüncesinden yola çıkarak eşleştime yoluna giderler, şempanzelerin serumları ile hastaların serumları bir araya getirilerek DNA parçacığını tanımlamaya (sekanslamaya) çalışırlar. Bu aslında bir nevi samanlıkta iğne aramaya benzemektedir. Uzun yıllar süren (1983-1989) milyonlarca kez yapılan sekanslama çalışmalarından sonra nihayet, bir DNA klonun eşleştiğini görürler, bunun da Flavivirus ailesine ait bir RNA virüsünde oluştuğunu ortaya koyarlar ki bu da virüsün izolasyonudur. Burada 2 noktanın önemli olduğunu düşünüyorum, birincisi yeni tekniklerin devam eden problemlerin çözümünde gerekli olabileceği ve beraber çalışmanın ne kadar önemli olduğu (Collobaration), her şeyi siz keşfedemezsiniz, ikincisi de elinizde biriktiğiniz materyali çözümü sağlayabilecek herkes ile paylaşabilmenizdir. Şimdi puzzle’ın parçaları yerleşmeye başlamaktadır. Ancak halen eksik olan önemli bir parça vardır ki bu da bulunan bu RNA virüsünün gerçekten hepatit oluşturup oluşturmadığı ile replikasyonunu nasıl oluşturduğudur. Bu problemi de çözecek olan ekibin başında bulunan kişi ise Dr. Charles M.Rice’dır. Dr. Charles Washington Üniversitesindeki laboratuvarında özellikle Flaviviruslar üzerine çalışan bir viroloji uzmanıdır. Buradaki en önemli sorun bu RNA virüsünün hücre kültürlerinde çoğaltılamaması ile virusun hastalığı genomun hangi bölümüyle oluşturduğunun bilinmemesidir. Dr. Rice daha önce sarı humma “yellow fever” virüsü üzerine uyguladığı klonlama modeli ile hastalığın aşısını geliştirilmesinde büyük katkı sağlamıştır. 1989 yılında ise The New Biologist dergisinde Sindbis virüsünü nasıl klonladığını anlatan bir makalesi yayınlanır. Bu makaleyi gören Dr. Alter’in ekibinden araştırmacılar Dr.Rice’a ulaşarak bu yöntemin HCV için uygulanması için birlikte çalışmayı önerirler. Yine yıllar süren çalışmaların sonuçları Science dergisinde 1997 yılında yayınlanarak, HCV’nin klonlanmış modelinin şempanzelerde hepatit oluşturduğu, bu modelin virüs replikasyonunun tüm basamaklarını açıklamak üzere yapılacak çalışmalarda kullanılabileceği ortaya konur. Yani tünelin ucundaki ışık gözükmüştür. Uzun yıllar tedaviler üzerine çalışmalar yapıldıktan sonra geliştirilen ilaçlar ile Hepatit C’ye yönelik etkili ilaçlar kullanıma girerler. Günün sonunda Hepatit C hastalığı artık 12 haftalık ağızdan alınan ilaçlar ile tamamen tedavi edilebilen bir enfeksiyon hastalığıdır. Ancak yıllarca sinsi bir şekilde, hiçbir belirti vermeden vücutta bulunan bu virüsün erken teşhis edilmesi ve tedavi edilmesi önem kazanmaktadır. Bunun için ise yine multi-disipliner yaklaşımla tarama ve erken teşhis çalışmalarına gereksinim vardır.